ABD Büyükelçiliği’nde ve Deutsche Menkul Kıymetlerde kıdemli ekonomist olarak çalıştıktan sonra, bir süre de UBS Bankası Hisse Senedi Analiz Birimi’nde görev yaptı ve Merrill Lynch’te ekonomist olarak çalıştı.
Aynı kurumun Avrupa, Ortadoğu ve Afrika bölgesi Makroekonomik Araştırmalar Bölüm Başkanlığı görevini yürüttükten sonra 60. Hükümet’te Devlet Bakanlığı görevine getirildi.
61, 62 ve 63. Hükümetlerde Maliye Bakanı, 64. Hükümette Başbakan Yardımcısı olarak görev aldı. 9 Ocak 2010 tarihinde Esra Kara ile evlenen Şimşek’in üç çocuğu vardır.
Mehmet Şimşek, Recep Tayyip Erdoğan, Ahmet Davutoğlu ve Binali Yıldırım başbakanlığında kurulan hükûmetlerde görev aldı. 2007, 2011, Haziran 2015 ve Kasım 2015 Türkiye genel seçimlerinde Adalet ve Kalkınma Partisi milletvekili olarak meclise girdi.
Şimşek, o dönem başbakanlık yapan Recep Tayyip Erdoğan'ın kurmuş olduğu 60. Türkiye Hükûmeti'nde ekonomiden sorumlu devlet bakanı olarak yer aldı. Ayrıca Erdoğan'ın kurduğu 61. Türkiye Hükûmet ve Ahmet Davutoğlu'nun kurduğu 62. Türkiye Hükûmeti, 63. Türkiye Hükûmeti ve 64. Türkiye Hükûmeti'nde de yer almıştır. Binali Yıldırım tarafından kurulan 65. Türkiye Hükûmeti'nde tekrar başbakan yardımcısı olarak görevlendirildi.
Emerging Markets dergisi tarafından 2013 yılında Avrupa’da yılın maliye bakanı seçildi. Aynı yıl Foreign Policy dergisi tarafından da dünyanın en etkili 500 kişisi arasında gösterildi. Şimşek, 2007 Türkiye genel seçimlerinde AK Parti Gaziantep milletvekili olarak ilk kez meclise girdi ve Recep Tayyip Erdoğan tarafından kurulan hükûmette ekonomiden sorumlu devlet bakanı olarak yer aldı.
Ekonomiden sorumlu devlet bakanlığı görevinin yanı sıra 2007 yılından itibaren Yüksek Planlama Kurulu, Özelleştirme Yüksek Kurulu, Savunma Sanayi Yüksek Koordinasyon Kurulu, Ekonomi Koordinasyon Kurulu, Para-Kredi ve Koordinasyon Kurulu, Bilim ve Teknoloji Yüksek Kurulu üyeliği görevlerini de yürütmektedir.
1 Mayıs 2009 tarihine kadar bu görevi yürüten Şimşek, bu tarihte ilan edilen kabine değişikliği ile maliye bakanlığı görevine getirilmiştir. Haziran 2011 seçimlerinde de AK Parti Batman milletvekili seçilerek meclisteki yerini koruyan Şimşek, yeniden maliye bakanlığı görevine getirildi.
Haziran 2015 seçimlerinde AK Parti Gaziantep milletvekili olarak tekrar meclise girdi. Kasım 2015 Türkiye genel seçimlerinde Gaziantep milletvekili olarak tekrar seçildi ve 4 Kasım 2015 tarihinde Ahmet Davutoğlu'nun başbakanlığında kurulan hükûmette başbakan yardımcısı olarak görevlendirildi.
Ayrıca, 2007-2009 yılları arasında Uluslararası Para Fonu ve Dünya Bankası Türkiye Guvernörlüğü ve 2008-2011 yılları arasında İstanbul 2010 Avrupa Kültür Başkenti Ajansı Koordinasyon Kurulu Üyeliği görevlerini yürütmüştür.
22 Mayıs 2016 tarihinde Ahmet Davutoğlu'nun istifasının ardından Binali Yıldırım'ın kurduğu hükûmette başbakan yardımcısı olarak yer aldı.